Microbiome︱陈耀星课题组揭示肠道菌群及其代谢物介导褪黑激素在睡眠剥夺诱导认知障碍中的神经保护作用

撰文︱王心彤

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

睡眠对于地球上的所有生物来说都是无法割舍的基本生理活动。然而，不论人类还是动物，都面临着不同程度的睡眠缺失现象。据世界卫生组织统计，全球存在睡眠不足的人数超过总人口的33%，而中国有38.2%的成年人罹患失眠症，超过3亿人罹患睡眠障碍。同时，在高度集约化养殖的今天，多数饲养者会采取长时间光照来获取更高的生产效益。这种不当的饲养模式使动物很难维持正常的睡眠状态，进而对动物造成较大的级联伤害，如精神沉郁、消化道炎症和神经系统损伤等。目前普遍认为，认知功能障碍是睡眠剥夺导致的严重不良后果之一。然而，睡眠剥夺导致机体认知障碍的潜在机制尚不清楚。

肠道菌群也被称为第二大脑，在生理和病理条件下都能通过微生物-肠-脑轴影响大脑稳态[1]。近年研究发现，体内肠道菌群的组成及其代谢物能够对机体的脑功能和行为产生重要影响。“微生物-肠-脑轴”涉及多个生物系统，以直接或间接方式通过神经通路、代谢物和免疫系统调节等方式实现肠道微生物与大脑之间的双向交流，对于维持动物的消化系统、中枢神经系统和微生物系统的稳态至关重要[2,3]。课题组前期研究发现，睡眠剥夺可引起小鼠肠道菌群紊乱，肠屏障功能障碍[4]。而松果体分泌的褪黑激素（Melatonin）具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等功能[5]，并能改善睡眠剥夺小鼠的认知障碍[6]，且对肠道菌群的调节也有一定的作用[4]。但肠脑轴是否在睡眠剥夺诱导的认知障碍中发挥介导作用需进一步探究。

2023年1月31日，中国农业大学动物医学院陈耀星教授课题组在微生物学领域期刊《微生物组学》（Microbiome）在线发表了题为“Gut microbiota-derived metabolites mediate the neuroprotective effect of melatonin in cognitive impairment induced by sleep deprivation”的研究论文，揭示了褪黑激素对睡眠剥夺诱导小鼠认知障碍的保护作用。王心彤博士为论文的第一作者，陈耀星教授为论文的通讯作者。在此项研究中，作者发现，褪黑激素可通过下调气单胞菌Aeromonas及其胞壁成分LPS水平，上调毛螺菌Lachnospiraceae_NK4A136及其代谢物丁酸水平来发挥神经保护作用。该论文首次从“微生物-肠-脑轴”角度探究了褪黑激素的神经保护作用，为防治睡眠不足导致的认知障碍提供了新的治疗思路。

研究中，作者通过建立粪菌移植、气单胞菌Aeromonas定植和补充LPS或丁酸试验，评估了肠道菌群及其代谢物在褪黑激素改善睡眠剥夺小鼠认知损伤中的介导作用。研究发现，睡眠剥夺小鼠的肠道菌群移植给正常小鼠后，可导致正常小鼠海马小胶质细胞过渡激活，神经元凋亡和认知功能的降低，并伴随结肠菌群紊乱，即气单胞菌Aeromonas和LPS水平升高，毛螺菌Lachnospiraceae_NK4A136和丁酸水平降低。然而，接受褪黑激素治疗的睡眠剥夺小鼠的粪便菌群并不会给正常小鼠带来上述损伤。进一步研究发现，气单胞菌Aeromonas定植小鼠和LPS处理小鼠均表现出海马炎症水平增加和认知功能障碍，其损伤与睡眠剥夺小鼠类似。而补充褪黑激素后，可逆转上述变化，同时伴随有气单胞菌Aeromonas和LPS水平降低。此外，研究也发现，给睡眠剥夺小鼠补充丁酸也可恢复炎症反应和认知障碍。体外试验也证实，添加LPS可引起BV2细胞的炎症反应，补充丁酸盐可通过TLR4 / NFκB和MCT1 / HDAC3信号通路改善这一反应。

图1：肠道微生物代谢产物介导褪黑素在睡眠剥夺引起的认知障碍中的神经保护作用

（图源：Wang, X., et al., Microbiome, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

该研究结果重点阐释了褪黑激素改善睡眠剥夺诱导机体认知障碍的作用及机制，也有助于理解动物的睡眠质量对机体本身的生理功能和生产性能提高的重要性和必要性，对改善和提高畜禽养殖策略提供了理论依据。同时，在人类医学领域，该研究结果也为褪黑激素改善睡眠缺失状态下的认知障碍提供新的视角。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s40168-022-01452-3

通讯作者：陈耀星

（照片提供自：中国农业大学动物医学院陈耀星实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

陈耀星：中国农业大学动物医学院二级教授、博士生导师，福建农林大学动科学院金山学者、亚洲兽医解剖学会副理事长、中国畜牧兽医学会动物解剖及组织胚胎学分会理事长、北京解剖学会副理事长、福建省兽医中药与动物保健重点实验室学术委员会副主任委员、中国畜牧业协会骆驼分会羊驼产业联合会副主席。研究方向为动物神经生物学和黏膜免疫学，主持国家和省部级科研项目23项，研究成果获北京市科学技术二等奖（第1完成人），农业部科技进步三等奖（第3完成人）。近年来，以通讯作者在J Pineal Res、Brain Res Bull、Environ Pollut、Microbiol Spectr等期刊杂志发表论文40余篇。

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参考文献（上下滑动查看）  

[1] Jameson KG, Olson CA, Kazmi SA, Hsiao EY. Toward understanding microbiome-neuronal signaling. Mol Cell. 2020, 78(4):577-583.

[2] Chang L, Wei Y, Hashimoto K. Brain-gut-microbiota axis in depression: A historical overview and future directions. Brain Res Bull. 2022,182: 44-56.[3] Shi N, Li N, Duan X, Niu H. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system. Mil Med Res. 2017, 4: 14.[4] Gao T, Wang Z, Dong Y, Cao J, Lin R, Wang X, Yu Z, Chen Y. Role of melatonin in sleep deprivation-induced intestinal barrier dysfunction in mice. J Pineal Res. 2019, 67(1): e12574.[5] Yawoot N, Govitrapong P, Tocharus C, Tocharus J. Ischemic stroke, obesity, and the anti-inflammatory role of melatonin. Biofactors. 2021, 47(1):41-58.[6] Wang X, Wang Z, Cao J, Dong Y, Chen Y. Melatonin alleviates acute sleep deprivation-induced memory loss in mice by suppressing hippocampal ferroptosis. Front Pharmacol. 2021, 12: 708645.

本文完